1 混合型血脂異常是老年人血脂代謝紊亂的主要特點(diǎn)

　　血清脂質(zhì)和脂蛋白隨年齡增長會發(fā)生相應(yīng)的變化。兒童時(shí)期HDL�睠水平通常較高,而LDL�睠水平通常較低。進(jìn)入青春期后,HDL�睠水平開始下降,LDL�睠水平逐漸增加。隨著年齡增加,*終形成了HDL�睠降低,TG、LDL�睠/sdLDL升高的血脂異常特征。導(dǎo)致這種血脂異常的原因有以下幾個(gè)方面。（1）內(nèi)源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程發(fā)生隨年齡變化而變化。內(nèi)源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程涉及脂蛋白的合成與降解,血脂水平直接取決于體內(nèi)合成與降解兩個(gè)方面。據(jù)報(bào)道,狗、大鼠肝臟的LDL受體活性隨增齡而降低,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡增加,肝臟及周圍組織膽固醇儲量增加,抑制了LDL受體的表達(dá),從而使肝細(xì)胞攝取LDL�睠減少,對LDL�睠的分解代謝減少,血漿TC和LDL�睠水平增加。另外,老年期的脂肪組織增加,胰島素抵抗等因素加速體內(nèi)脂解作用,為肝臟合成極低密度脂蛋白（VLDL）提供較多的游離脂肪酸,肝臟合成和分泌VLDL�睠增加,有過多的VLDL�睠轉(zhuǎn)變?yōu)長DL�睠。合成增多和分解減少導(dǎo)致老年期血清LDL�睠水平升高。（2）外源性脂質(zhì)水平隨年齡增長而增高。中年以后脂蛋白酯酶活性降低,使餐后乳糜微粒和VLDL�睠的清除速率減慢,主要表現(xiàn)為血清TG水平升高。（3）膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的變化。老年期體內(nèi)的卵磷脂膽固醇�；�轉(zhuǎn)移酶活性較青壯年時(shí)降低,影響HDL中膽固醇脂化,可能進(jìn)一步干擾周圍組織中的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)及清除代謝,血清HDL�睠降低。*后,由于老年期經(jīng)常存在的胰島素抵抗,表現(xiàn)為高胰島素血癥,糖耐量降低,TG升高,HDL�睠降低。

2 老年人混合型血脂異常與冠心病

　　研究表明,血脂異常是老年人冠心病進(jìn)展和再發(fā)冠脈事件的獨(dú)立預(yù)測因子,在老年人中引起冠心病的絕對危險(xiǎn)度高于一般成人[2]。多數(shù)研究認(rèn)為LDL�睠和TC升高仍是>65歲老年人群發(fā)生冠心病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但對冠心病的預(yù)測能力較中年人下降。根據(jù)Framingham研究資料,雖然>70歲老年男性血漿TC水平不能預(yù)測冠心病的危險(xiǎn),但在女性直至90歲血漿TC水平仍可預(yù)測冠心病的危險(xiǎn)。在前瞻性研究中,低水平的HDL�睠與心肌梗死的相關(guān)性增強(qiáng),使發(fā)生致死性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。國內(nèi)資料表明,在>70歲老年冠心病患者中,LDL�睠/HDL�睠比值與發(fā)生急性心肌梗死的關(guān)系密切。但是至今關(guān)于>85歲老年人血脂異常與冠心病關(guān)系的研究資料仍十分有限。

　　血脂不同組分異常對冠心病或冠脈事件的預(yù)測價(jià)值不同。血漿LDL�睠增高與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的關(guān)系*為肯定,特別是sdLDL與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系*為密切[3]。Lamarche等采用前瞻性研究方法觀察到LDL顆粒較小者比較大者發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)增加6倍;Griffin等研究也發(fā)現(xiàn)sdLDL升高時(shí),發(fā)生冠心病和心肌梗死的危險(xiǎn)性分別比正常對照者高4.5倍和6.9倍。TG與冠心病的相關(guān)性尚存爭議,大量研究結(jié)論不一致。有的多因素分析的結(jié)果表明,TG水平升高與冠心病無相關(guān)性,但也有研究證明,TG 水平是心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近來有研究發(fā)現(xiàn),在TC水平正常的情況下,TG濃度與冠心病的關(guān)系并不明顯;而在TC升高的基礎(chǔ)上,TG水平對冠心病的發(fā)病率和死亡率的影響卻十分顯著,提出TG水平升高可能是冠心病的一個(gè)協(xié)同危險(xiǎn)因素。HDL�睠水平與冠心病的負(fù)相關(guān)關(guān)系越來越引起人們的重視,多數(shù)臨床試驗(yàn)均證實(shí)了這種相關(guān)性。FHS、LRCF、CTTP和MRFIT這4項(xiàng)大規(guī)模的研究結(jié)果都一致認(rèn)為,血漿HDL�睠水平每升高0.03 mmol/L（1 mg/dl）,冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)性降低2%～3%。FHS研究還發(fā)現(xiàn),血漿HDL�睠<0.9 mmo/L（<35 mg/dl）者的冠心病死亡率為血漿HDL�睠>1.42 mmol/L （>55 mg/dl）者的4.1倍。目前*新研究認(rèn)為,HDL功能缺陷與HDL�睠數(shù)量減少在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中起同樣重要的作用。

3 老年人混合型血脂異常的治療

　　*近的血脂防治指南強(qiáng)調(diào)在積極降低LDL�睠的同時(shí),尚需重視非HDL�睠和TG達(dá)標(biāo),并且關(guān)注HDL�睠水平。對于嚴(yán)重或混合型血脂異�；颊�,單用一種調(diào)脂藥難以達(dá)到理想目標(biāo)時(shí)可考慮聯(lián)合用藥。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率以及有降脂外的多效性作用,聯(lián)合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。老年人混合型血脂異常的治療靶點(diǎn)仍然是以降LDL�睠為主,同時(shí)關(guān)注非LDL�睠的水平,對于嚴(yán)重的混合型血脂異常,在單藥效果不佳的情況下,謹(jǐn)慎權(quán)衡降脂獲益與聯(lián)合用藥可能會對老年人產(chǎn)生的不良反應(yīng)后,可以應(yīng)用聯(lián)合用藥的方案。

　　1 他汀類與貝特類藥物合用 聯(lián)合應(yīng)用他汀類和貝特類藥物是一個(gè)有效的治療策略。貝特類藥物能夠有效降低TG,增加大而輕的LDL顆粒的數(shù)量,減少其被氧化修飾,同時(shí)升高HDL�睠。他汀類和貝特類藥物通過不同的機(jī)制改善內(nèi)皮依賴性血管功能和胰島素敏感性,二者聯(lián)合治療在控制致動(dòng)脈粥樣性血脂異常和改善混合型血脂異�；颊咭葝u素敏感性上較單一用藥更為有效。較多研究報(bào)道了聯(lián)合他汀類與貝特類藥物治療在改善混合型血脂異常譜方面優(yōu)于單一用藥。一項(xiàng)有關(guān)2型糖尿病聯(lián)合調(diào)脂治療的研究表明,聯(lián)合辛伐他汀與苯扎貝特較單一用藥進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生率7.5%。2010年公布的ACCORD研究結(jié)果顯示,在辛伐他汀治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特或安慰劑,主要聯(lián)合終點(diǎn)包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管性死亡的發(fā)生率在2組間無顯著差異。但是在血漿TG>2.3 mmol/L（204 mg/dl）合并HDL�睠<0.88 mmol/L（34 mg/dl） 亞組中,辛伐他汀與非諾貝特合用可以使心血管事件減少31%,提示在他汀類藥物基礎(chǔ)上仍存有血管事件風(fēng)險(xiǎn)患者加用貝特類藥物可進(jìn)一步減少事件的風(fēng)險(xiǎn)。非諾貝特與辛伐他汀合用與單用辛伐他汀比較,肝酶異常和肌病的發(fā)生率相同,橫紋肌溶解的發(fā)生率也相同,說明長期聯(lián)合治療有較好的安全性[4]。

　　他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥*主要的不良反應(yīng)是肌病,但在中等劑量他汀類與貝特類藥物合用時(shí),肌病的發(fā)生率較低。分析36項(xiàng)合用他汀類與貝特類藥物的臨床試驗(yàn),共涉及1674例患者,無1例發(fā)生橫紋肌溶解癥或急性腎功能衰竭,2例（0.12%）出現(xiàn)肌病,表現(xiàn)為肌痛和血清肌酸磷酸激酶（CK）水平升高>正常上限10倍, 19例（1.14%）因肌痛和CK水平升高而停藥,8例（0.48%）因肝酶升高而停藥。臨床實(shí)際工作中聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會較臨床試驗(yàn)更高一些。他汀類藥物與吉非貝齊合用較與非諾貝特更易于發(fā)生肌病,可能是由于吉非貝齊與他汀類藥物有嚴(yán)重的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,干擾細(xì)胞色素P450 3A4通路,抑制他汀類藥物的葡萄糖醛酸化,從而使他汀類藥物的血藥濃度增加。

　　2 他汀類與煙酸類合用 他汀類與煙酸類合用也是一種常用的聯(lián)合用藥方法。煙酸是目前已知升高HDL�睠*強(qiáng)有效的藥物,還可使致動(dòng)脈粥樣硬化的sdLDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖�輕的顆粒,常用劑量就可使LDL降低15%～30%,TG下降20%～50%,HDL�睠升高20%～30%。有研究表明,他汀類與煙酸類藥物合用可使LDL�睠繼續(xù)下降8%～23%,且下降程度與煙酸的應(yīng)用劑量呈線性關(guān)系。煙酸和洛伐他汀聯(lián)合使用的Ⅲ期臨床研究顯示,兩藥合用作用相加,可使HDL�睠升高41%,LDL�睠降低45%,TG降低42%,但不良反應(yīng)并未增加。HDL治療動(dòng)脈粥樣硬化研究（HATS）還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、血管重建術(shù)的比例。

　　煙酸不干擾細(xì)胞色素P450途徑或葡萄糖醛酸化,與他汀類藥物無顯著的藥物間相互作用。曾有煙酸與洛伐他汀合用致肌病的報(bào)道,但其機(jī)制為煙酸的肝臟損害影響對他汀類藥物的代謝,導(dǎo)致血藥濃度升高。目前的研究并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和煙酸聯(lián)用增加肌病和肝臟毒性的發(fā)生,兩者聯(lián)用引發(fā)肌病的風(fēng)險(xiǎn)并不高于單用他汀類藥物治療。聯(lián)合用藥治療糖尿病血脂異常時(shí)需監(jiān)測血糖。有關(guān)在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用煙酸對臨床終點(diǎn)事件的影響需要等待HPS2研究結(jié)果（2012年）。

　　3 他汀類藥物與ω��3多不飽和脂肪酸合用 他汀類藥物同ω��3多不飽和脂肪酸制劑合用也是臨床治療混合型血脂異常安全、有效的選擇組合。ω��3多不飽和脂肪酸可降低TG。有些研究表明,普伐他汀或辛伐他汀與ω��3多不飽和脂肪酸合用可降低LDL�睠 13%～24%,降低TG 27%～30%。但近期的一項(xiàng)雙盲、平行研究結(jié)果顯示,混合性血脂異�；颊呗�(lián)合應(yīng)用他汀類藥物和ω��3多不飽和脂肪酸并未明顯降低TG或LDL�睠,但減少sdLDL顆粒及餐后血脂增高[5]。2007年公布了二十二碳六烯酸（EPA）對高膽固醇血癥患者主要冠脈事件影響的JELIS研究,結(jié)果顯示,18 645例高膽固醇血癥患者在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用EPA或安慰劑平均治療4.6年,EPA聯(lián)合他汀類藥物組較單用他汀類藥物組主要冠脈事件的發(fā)生率降低19%（P=0.011）,但2組間猝死和冠心病死亡的發(fā)生率無顯著差別[6]。說明在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合多不飽和脂肪酸有益于冠心病的防治。他汀類藥物與ω��3多不飽和脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用并不會增加各自的不良反應(yīng),但服用較大劑量的ω��3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險(xiǎn)。

　　4 貝特類藥物與依折麥布合用 非諾貝特與依折麥布合用也是一種可以嘗試的聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn),非諾貝特與依折麥布聯(lián)合治療LDL�睠伴TG增高,與單用依折麥布比較,可進(jìn)一步降低TG,升高HDL�睠水平;與單獨(dú)應(yīng)用非諾貝特相比,更為顯著地降低LDL�睠（9%～22%）[7],提示聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與非諾貝特可以改善混合型血脂異常治療效果,提高血脂異常各項(xiàng)指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率。依折麥布與非諾貝特聯(lián)合用藥的耐受性良好,未有嚴(yán)重肌毒性等不良反應(yīng)事件的報(bào)道。聯(lián)合用藥可能的臨床獲益需要進(jìn)一步長期的臨床研究以證實(shí)。

4 老年人混合型血脂異常治療的注意事項(xiàng)

　　對于老年人嚴(yán)重的混合型血脂異常,聯(lián)合用藥可增強(qiáng)降脂療效,特別有利于全面糾正多種脂代謝異常。但是老年人的聯(lián)合降脂藥物治療必須將安全性放在位。在必須聯(lián)合用藥時(shí),宜根據(jù)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),選擇發(fā)生藥物相互作用較少的藥物合用,根據(jù)血脂水平和危險(xiǎn)分層決定起始劑量,并從各自的較小劑量開始,嚴(yán)密觀察不良反應(yīng),特別是肝功能損害和肌病的發(fā)生。初始用藥4周需復(fù)查血脂和安全性指標(biāo)[谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血CK],以后每3～6月再復(fù)查上述指標(biāo),如果能達(dá)到要求,改為每6～12月復(fù)查1次。如ALT或AST超過正常上限3倍,應(yīng)暫停給藥。肌病是聯(lián)合藥物治療的嚴(yán)重不良反應(yīng),由于老年人常存在不同程度的退行性關(guān)節(jié)、骨骼和肌肉病變,一旦出現(xiàn)肌無力、肌痛等癥狀有時(shí)難以與老年性骨、關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別,需要復(fù)查血清CK,一旦CK水平升高應(yīng)密切觀察,超過正常上限5倍應(yīng)停藥,停藥后繼續(xù)觀察癥狀和CK變化。

　　由于聯(lián)合他汀類藥物與貝特類藥物或煙酸治療有增加肌病的風(fēng)險(xiǎn),治療時(shí)還要特別注意:（1）可采取晨服貝特類,晚服他汀類,避免血藥濃度的顯著升高。（2）指導(dǎo)患者關(guān)于肌病危險(xiǎn)和警示性信號（如肌痛、肌無力、棕色尿）,當(dāng)出現(xiàn)肌病警示性信號時(shí),應(yīng)及時(shí)就診。（3）注意易于誘發(fā)肌病的危險(xiǎn)因素包括:老年、女性、肝腎疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、虛弱狀態(tài)、手術(shù)、休克、酗酒、劇烈運(yùn)動(dòng)等。（4）聯(lián)合他汀類和貝特類藥物治療需盡量避免與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫、胺碘酮等藥物合用。（5）糖尿病患者注意加強(qiáng)血糖監(jiān)測。

　　總之,雖然目前尚缺乏老年人混合性血脂異常聯(lián)合治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但降脂藥物的應(yīng)用必然對老年冠心病的防治發(fā)揮重要的作用。在老年人這一特殊人群中,要以積極謹(jǐn)慎的態(tài)度正確對待聯(lián)合用藥安全性的問題,在安全的基礎(chǔ)上獲得調(diào)脂治療的收益。

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原創(chuàng)作者：上海恒遠(yuǎn)生物技術(shù)發(fā)展有限公司